Seit mehr als zwei Jahrzehnten beschäftigen wir uns mit der Morphologie neurodegenerativer Erkrankungen wie Huntington (HK), Parkinson, Alzheimer und spinozerebellären Ataxien. Diese Erkrankungen sind durch unterschiedlich ausgeprägte Neurodegenerationen und der Ansammlung fehlgefalteter Proteine (Aggregate) charakterisiert. Nach breiter Erfahrung mit transgenen Tiermodellen fokussieren wir uns jetzt auf Postmortem- Untersuchungen am menschlichen Huntington-Gehirn. Für die Studien konnten Gehirne von Patienten rekrutiert werden, die klinisch gut charakterisiert sind (Neurologie Josefs-Hospital Bochum, Prof. Carsten Saft) und deren Diagnose molekulargenetisch gesichert ist.

Mutiertes Huntingtin (mHTT) lässt sich in Form von unlöslichen Aggregaten in allen betroffenen Gehirnen nachweisen. In welchen Regionen Aggregate bevorzugt liegen und welche Toxizität sie auf Neurone und Gliazellen haben könnten, untersuchen wir derzeit mit den Doktoranden Paul Günther Scheunemann und Juan Azad. Die Lokalisation der Aggregate ist besonders wichtig, weil neue gentherapeutische Ansätze darauf ausgerichtet sind, die Expression des mHTT herabzusetzen oder an der Bildung zu hindern. Aggregatreiche Regionen werden mikroskopisch untersucht, um ihre subzelluläre Lokalisation in Nerven- und Gliazellen zu analysieren. Ein besonderer Schwerpunkt und völlig neu ist hier die Kolokalisation mit verschiedenen Formen des Neurofilaments, die eine enge Assoziation zum mHTT aufweisen (Scheunemann et al., unveröffentlicht). Diese Kolokalisation ist besonders interessant, weil Neurofilament L im Liquor als Biomarker zur Beurteilung der Schwere und des Verlaufs der Krankheit genutzt wird. Unsere elektronenmikroskopischen Analysen zeigen darüberhinaus, dass Aggregate mit zunehmender Größe eine differenzierte Binnenstruktur entwickeln (Petrasch-Parwez et al., 2022). Welche Bedeutung die Interaktion von mHTT und Neurofilament für die degenerierenden Nervenzellen hat und welche Proteine bei der Aggregatsubstruktur eine Rolle spielen, muss durch noch geklärt werden.
In wieweit die Stationen des visuellen Systems bei der HK betroffen sind, wird von Juan Azad näher untersucht. Nach unseren Pilotstudien zeigen die visuellen Cortices die stärksten Einbußen. Ob krankheitsbedingte visuelle Defizite ihr morphologisches Korrelat in speziellen visuellen Cortices haben könnten, steht im Vordergrund der Untersuchungen.

Die HK ist durch eine pathologisch verlängerte CAG-Wiederholung im HTT-Gen verursacht, die einer gewebespezifischen somatischen Instabilität unterliegt, was darauf hindeutet, dass unterschiedliche CAG-Längen in Hirnregionen und Organen die Klinik, den Verlauf der Erkrankung und auch die Neurodegeneration sowie Aggregatbildung mit beeinflussen könnten. Durch die Rekrutierung von Huntington-Gehirnen mit auch ganz unterschiedlichen CAG-Längen konnten wir aus vielen Regionen die somatische Expansion in Zusammenarbeit mit Frau PD Dr. L. Arning (Humangenetik, RUB) untersuchen. In einer ersten Veröffentlichung gemeinsam mit der Arbeitsgruppe um Prof. Wheeler vom Massachusetts General Hospital der Harvard Medical School (USA) konnten wir zeigen, dass die CAG-Expansionen in vielen Cortexregionen besonders hoch und darüberhinaus abhängig von der CAG-Wiederholung sind (Pinto, Arning et al., 2020). Aufbauend auf den Befunden haben wir unsere Studien um weitere Patienten und Hirnregionen erweitert Ob die regionale Lokalisation von Aggregaten mit der somatischen CAG Expansion korreliert wird derzeit an denselben Gehirnen untersucht.